RAPID

RAPID (Randomized Pharmacophore Identification For Drug Design) 

Farmakofor menurut IUPAC adalah faktor sterik dan elektronik yang diperlukan untuk memastikan terjadinya interaksi molekuler secara optimal dengan struktur target biologis spesifik sebagai penginduksi atau penghambat respon biologis(Hamzah et al,2015)

Menurut Hamzah et al (2014) Pemodelan farmakofor berbasis ligan telah menjadi strategi dibidang komputasi khususnya untuk memudahkan penemuan obat khususnya agonis dan antagonis reseptor estrogen alfa yang digunakan sebagai terapi kanker leher rahim tanpa adanya sasaran struktur makromolekul dengan menggunakan aplikasi MOE.

Farmakofor merupakan posisi geometrik tiga dimensi dari gugus-gugus yang terdapat di dalam suatu ligan yang membentuk suatu pola yang unik yang dapat dikenali oleh reseptor secara spesifik yang bertanggung-jawab terhadap proses pengikatan ligan dengan suatu reseptor dan aktivasi reseptor tersebut (Thomas, 2007).

RAPID (Randomized Pharmacophore Identification Drug Design) adalah sistem perangkat lunak yang terintegrasi dengan  mencoba mengidentifikasi invariants geometrik di antara kumpulan molekul ligan kecil seperti molekul. RAPID sebagai metode komputerisasi yang digunakan untuk tujuan penentuan analisis dan identifikasi komfor suatu ligan sehingga dapat digunakan untuk dasar atau bahan pembuatan dan desain obat-obatan farmasi baru yang sesuai dengan kebutuhan.

Desain obat merupakan proses iterasi dimulai dengan penentuan senyawa yang menunjukkan sifat biologi penting dan diakhiri dengan langkah optimasi, baik dari profil aktivitas maupun sintesis senyawa kimia. Tanpa pengetahuan lengkap tentang proses biokimia yang bertanggungjawab terhadap aktivitas biologis, hipotesis desain obat pada umumnya didasarkan pada pengujian kemiripan struktural dan pembedaan antara molekul aktif dan tak aktif. Kombinasi antara strategi mensintesis dan uji aktivitasnya menjadi sangat rumit dan memerlukan waktu yang lama untuk sampai pada pemanfaatan obat. Dengan kemajuan di bidang kimia komputasi, peneliti dapat menggunakan komputer untuk mengoptimasi aktivitas, geometri dan reaktivitas, sebelum senyawa disintesis secara eksperimental. Hal ini dapat menghindarkan langkah sintesis suatu senyawa yang membutuhkan waktu dan biaya mahal, tetapi senyawa baru tersebut tidak memiliki aktivitas seperti yang diharapkan.

Dua metode yang saling melengkapi dalam penggunaan komputer sebagai alat bantu penemuan obat, adalah ligand-based drug design (LBDD) yaitu rancangan obat berdasarkan ligan yang sudah diketahui, dan structure-based drug design (SBDD) yaitu rancangan obat berdasarkan struktur target yang didasarkan pada struktur target reseptor yang bertanggung jawab atas toksisitas dan aktivitas suatu senyawa didalam tubuh. Metode LBDD yang lazim digunakan adalah pharmacophore discovery, hubungan kuantitatif struktur-aktivitas (HKSA/QSAR), dan docking molekular (molecular docking). Sedangkan SBDD memanfaatkan informasi dari struktur protein target untuk mencari sisi aktif protein yang berikatan dengan senyawa obat. Berdasarkan prediksi sisi aktif dapat dirancang senyawa yang diharapakan berikatan dengan protein target tersebut dan memiliki aktivitas biologis.

Kimia komputasi adalah cabang kimia yang menggunakan hasi l kimia teori yang diterjemahkan ke dalam program komputer untuk menghitung sifat-sifat molekul dan perubahannya. Kimia komputasi dapat pula melakukan simula i terhadap sistem-sistem besar (atau banyak molekul protein gas, cairan, padatan, dan kristal cair) , dan menerapkan program tersebut pad a sistem kimia nyata . Contoh sifat-sifat molekul yang dihitung antara lain struktu r atom , energi da n selisih energi , muatan, momen dipol , kereaktifan , frekuensi getaran dan besaran spektroskopi Iainnya . Simulasi terhadap makromolekul (seperti protein dan asa m nukleat ) da n sistem besar bisa mencakup kajian konformasi molekul dan perubahannya (mis . proses denaturasi protein), perubahan fasa , serta peramalan sifat-sifat makroskopik (sepert i kalor jenis ) berdasarkan perilaku ditingkat atom dan molekul .

Metode yang digunakan dalam rancangan obat rasional antara lain adalah :

a.       Rancangan obat dengan bantuan komputer (Computer assited Drug Design = CADD)' terutama berhubungan dengan parameter kimia fisika yang terlibat     dalam aktivitas obat,hubungan kuantitatif struktur-aktivitas dan model kimia kuantum atau perhitungan orbit molekul.

b.      Grafik molekul, terutama untuk mengetahui bentuk konformasi dan model molekul senyawa sebagai petunjuk dalam rancangan analog.

c.       Kesesuaian reseptor (Reseptor-fit), untuk karakterisasi reseptor farmakologis dan melihat model interaksi obat-reseptor atau substrat-enzim serta ikatan-ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat-reseptor.

            

PERTANYAAN

1. Keuntungan dan kerugian RAPID?

2. Bagaimana merancang obat secara rasional?

3.Kenapa menggunakan RAPID untuk identifikasi design obat?|

PEPTIDA DAN PEPTIDOMIMETIK

PEPTIDA

Peptida merupakan molekul yang terbentuk dari dua atau lebih asam amino. Jika jumlah asam amino masih di bawah 50 molekul disebut peptida, namun jika lebih dari 50 molekul disebut dengan protein. Asam amino saling berikatan dengan ikatan peptida. Ikatan peptida terjadi jika atom nitrogen pada salah satu asam amino berikatan dengan gugus karboksil dari asam amino lain. Peptida terdapat pada setiap makhluk hidup dan berperan pada beberapa aktivitas biokimia. Peptida dapat berupa enzim, hormon, antibiotik, dan reseptor.

Tiap asam amino dalam suatu molekul peptida disebut suatu satuan (unit) atau suatu residu. Alanilglisina mempunyai dua residu : residu alinina dan residu glisina. Bergantung pada banyaknya satuan asam amino dalam molekul itu, maka suatu peptida dirujuk sebagai dipeptida, suatu tripeptida, dan seterusnya. Suatu polipeptida ialah suatu peptida dengan banyak sekali residu asam amino. Apa perbedaan suatu polipeptida dan suatu protein? Sebenarnya tidak ada. Keduanya adalah poliamida yang tersusun dari asam-asam amino. Menurut perjanjian, suatu poliamida dengan residu asam amino kurang dari 50 dikelompokan sebagai peptida, sedangkan poliamida yang lebih besar dianggap sebagai protein.

Dalam dipeptida alanilglisina itu, residu alanina memiliki gugus amino bebas dan satuan glisina mempunyai suatu gugus karboksil bebas. Namun alanina dan glisina dapat digabungkan dengan cara lain untuk membentuk glisilalanina. Dalam mana glisina mempunyai gugus amino bebas dan alinina mempunyai gugus karboksil bebas.

Klasifikasi utama Peptida

Susu peptida: Mereka terbentuk dari protein susu oleh reaksi enzimatik yang dipecah oleh enzim pencernaan atau oleh proteinase yang dibentuk oleh lactobacilli selama fermentasi susu. Beberapa peptida susu telah terbukti memiliki efek antihipertensi pada hewan dan dalam studi klinis.

Peptida ribosom: ini disintesis oleh translasi dari mRNA. Ini berfungsi biasanya dalam organisme tingkat tinggi, seperti hormon dan molekul sinyal. Beberapa organisme menghasilkan peptida antibiotik.

Peptida non-ribosom: peptida ini dirakit oleh enzim yang spesifik untuk masing-masing peptida, bukan oleh ribosom. Yang paling umum peptida non-ribosom adalah glutathion, yang merupakan komponen dari pertahanan antioksidan organisme yang paling aerobik. Peptida non-ribosom lain yang paling umum pada organisme uniseluler, tanaman dan jamur dan disintesis oleh kompleks enzim modular yang disebut non ribosom sintesis peptida.

Pepton: Pepton berasal susu bentuk hewan atau daging yang dicerna oleh pencernaan proteolitik. Pepton digunakan dalam media nutrisi untuk tumbuh bakteri dan jamur.

Fragmen peptida: fragmen peptida mengacu pada fragmen protein yang digunakan untuk mengidentifikasi atau memenuhi syarat protein sumber. Hal ini juga sering sebagai produk degradasi enzimatik di laboratorium pada sampel terkontrol, tetapi juga bisa menjadi sampel forensik yang telah terdegradasi oleh efek alami.

fungsi dari peptida dalam tubuh manusia

Peptida dapat melakukan berbagai fungsi dalam tubuh manusia, tergantung pada asam amino yang terlibat. Beberapa dapat mengatur hormon, misalnya, sementara yang lain mengambil bagian dalam fungsi antibiotik. Tubuh kita juga dilengkapi untuk memecah dan menggunakan kembali peptida. Jika seseorang makan daging, enzim dalam / usus memecah protein pada ikatan amida untuk menciptakan berbagai macam peptida yang dapat dicerna atau dikeluarkan, tergantung pada kebutuhan tubuh

 

Pertanyaan:

1. Bagaimana cara mensistensi Peptida ?

2. Bagaimana cara memutuskan ikatan peptide?

3. Perbedaan Peptida dan Asam Amino

4. Apa fungsi peptide pada segi kesehatan?

ARTERIOSKLEROSIS dan ANTIHIPERLEPIDEMIA

ARTERIOSKLEROSIS

Kita mungkin pernah mendengar istilah tersebut, biasanya berhubungan dengan sejumlah penyakit pada pembuluh darah seperti penyakit darah tinggi, penyakit jantung dan penyakitstroke, namun tidak banyak yang tau apa itu aterosklerosis. Oleh karena itu pada Artikel kali ini akan dijelaskan pengertian aterosklerosis beserta penyebab dan gejala yang ditimbulkannya secara rinci.

Daerah yang mengalami penebalan ini disebut dengan ateroma atau plak aterosklerotik. Daerah ini terisi dengan bahan yang lembut menyerupai keju yang mengandung bahan lemak, terutama jenis kolesterol, sel otot polos dan sel jaringan ikat. Ateroma biasanya terbentuk pada daerah percabangan pembuluh darah, hal ini mungkin dikarenakan turbulensi pada daerah ini dapat menyebabkan cedera pada dinding pembuluh darah sehingga akan lebih mudah mengalami pembentukan ateroma.

Arteri yang mengalami aterosklerosis lama – kelamaan akan kehilangan kelenturannya dan mengalami penyempitan karena ateroma terus tumbuh, kondisi ini disebut sebagai peyakitarteriosklerosis. Arteroma akan mengumpulkan endapan kalsium, hal ini akan menyebabkan arteroma menjadi rapuh dan bisa pecah, apabila darah masuk ke dalam ateroma yang pecah, maka ateroma yang pecah akan menumpahkan kandungan lemaknya dan kemudian memicu pembentukan trombus atau bekuan darah yang mengakibatkan ateroma menjadi semakin besar dan lebih mempersempit pembluh darah.

Bekuan darah tersebut akan menyumbat pembuluh darah akan bisa terlepas kemudian mengalir bersama aliran darah dan akhirnya bisa menyebabkan terbentuknya emboli atau sumbatan pada daerah yang lain.

Aterosklerosis dalah penyempitan atau pengerasan pembuluh darah karena terdapat plak dalam pembuluh darah. Plak ini terbentuk dari kolesterol, lemak, produk  buangan dari sel, kalsium, dan fibrin (bahan yang diperlukan untuk pembekuan darah).

Aterosklerosis ini tidak terbentuk begitu saja, tetapi melalui tahap-tahap yang cukup panjang. Aterosklerosis dimulai dengan  kerusakan pada endotelium (lapisan pada dinding pembuluh darah) yang disebabkan oleh tekanan darah tinggi, sering merokok, atau karena kolesterol jahat yang tinggi dalam darah. Kerusakan endotel ini kemudian berkembang menjadi terbentuknya plak.

Selanjutnya, ketika kolesterol jahat melewati endotelium yang rusak ini, kolesterol akan memasukin dinding pembuluh darah. Hal ini membuat sel darah putih mengalir ke daerah endotelium yang rusak tersebut untuk membantu mencerna kolesterol jahat. Lama-kelamaan, kolesterol dan sel-sel ini menumpuk dan membentuk plak di dinding arteri. Untuk membentuk plak ini diperlukan waktu yang sangat lama hingga bertahun-tahun.

Plak terbentuk dari kolesterol, sel, dan bahan buangan sel yang menonjol pada dinding pembuluh darah. Plak ini lama-lama akan terus membesar sehingga dapat menyumbat aliran darah. Jika sudah menyumbat aliran darah, maka dapat mengakibatkan Anda menderita penyakit jantung, stroke, dan masalah kesehatan lainnya.

Sumbatan pada pembuluh darah juga dapat pecah secara mendadak sehingga menyebabkan darah membeku di daerah sekitar pembuluh darah arteri yang pecah. Jika hal ini terjadi di otak, maka dapat menyebabkan stroke dan jika terjadi di jantung, maka dapat menyebabkan serangan jantung. Karena prosesnya yang panjang dan memakan waktu bertahun-tahun, sehingga tidak heran jika aterosklerosis ini banyak diderita oleh orang yang sudah berumur.

Penyakit apa yang berhubungan dengan aterosklerosis?

Aterosklerosis dapat terjadi di pembuluh darah arteri mana saja di dalam tubuh, bisa di jantung, otak, lengan, kaki, dan ginjal. Oleh karena itu, penyakit yang ditimbulkan karena aterosklerosis bisa bermacam-macam tergantung di mana pembuluh darah yang terkena. Aterosklerosis dapat menyebabkan penyakit, seperti:

1. Penyakit jantung koroner (PJK)

Penyakit jantung koroner terjadi ketika plak berkembang pada arteri koroner. Pembuluh darah arteri ini membawa darah yang kaya oksigen ke jantung. Plak yang berkembang dalam arteri koroner dapat mempersempit pembuluh darah arteri sehingga mengurangi aliran darah ke otot jantung. Plak juga dapat menyebabkan gumpalan darah terbentuk dalam arteri dan menyebabkan aliran darah tersumbat. Jika aliran darah ke jantung berkurang atau tersumbat, maka Anda akan merasa nyeri pada dada atau bahkan dapat menyebabkan serangan jantung.

2. Penyakit arteri karotis

Penyakit ini terjadi ketika plak menumpuk pada pembuluh darah arteri karotis yang terletak di sisi leher Anda. Arteri ini membawa darah yang kaya oksigen ke otak Anda. Sehingga, jika aliran darah berkurang atau tersumbat karena adanya plak pada arteri karotis, maka Anda dapat mengalami tanda-tanda stroke. Dan jika ada pembuluh darah arteri di otak yang pecah, maka dapat menyebabkan stroke dengan potensi kerusakan otak permanen.

3. Penyakit arteri perifer

Plak yang menumpuk pada arteri perifer dapat menyebabkan penyakit arteri perifer. Arteri perifer adalah arteri yang mengalirkan darah kaya oksigen ke kaki, lengan, dan panggul. Aliran darah yang berkurang atau tersumbat di daerah ini menyebabkan rasa nyeri, mati rasa, dan kadang infeksi.

4. Penyakit ginjal kronis

Penyakit ginjal kronis dapat disebabkan oleh plak yang menumpuk pada arteri ginjal. Jika dibiarkan terus, penyakit ginjal kronis dapat mengganggu fungsi ginjal. Ginjal berfungsi untuk menyaring produk sisa dalam darah dan mengeluarkannya dari tubuh dalam bentuk urin.

ANTIHIPERLEPIDEMIA

Hiperlipidemia adalah suatu keadaan patologis akibat kelainan metabolisme lemak darah yang ditandai dengan meningginya kadar kolesterol darah (hiperkolesterolemia), trigliserida (hipertrigliseridemia) atau kombinasi keduanya. Dari beberapa penelitian, hiperkolesterolemia dapat mempertinggi risiko morbiditas dan mortalitas penyakit jantung koroner (PJK), sedangkan hipertrigliseridemia meningkatkan kasus nyeri perut dan pankreatitis. Sebaliknya usaha menurunkan kadar kolesterol dan trigliserida darah menunjukkan turunnya kemungkinan terkena serangan penyakit jantung koroner.

Pada umumnya hiperkolesterolemia atau hipertrigliseridemia ringan masih dapat dikendalikan dengan hanya melakukan diet rendah lemak jenuh dan rendah kalori. Namun pada kasus berat dan/atau bersifat herediter yang sering menyerang pada usia muda, maka diet saja tentu kurang adekuat dan seharusnya digunakan obat-obat antihiperlipidemia yang mampu mengendalikan kadar plasma kolesterol, trigliserida atau keduanya dengan baik. Pengendalian ini dituntut seumur hidup, sehingga obat antihiperlipidemia pun digunakan dalam jangka panjang pula.

Sebenarnya inti dari kelainan patologis pada hiperlipidemia ini adalah kegagalan transportasi dan pengelolaan lipid yang terdiri dari kolesterol; trigliserida, fosfolipid dan asam lemak bebas. Dalam hal ini kolesterol dan trigliserida memegang peran kunci, karena pengaturan kadar fosfolipid dan asam lemak bebas tergantung padanya; selain itu pada ateroma pembuluh darah sedang dan besar ditemukan timbunan kolesterol pada tunika intima dengan manifestasi klinis berupa PJK, strok dan se-bagainya. Selain itu transportasi lipid dalam darah sebagian besar terikat dengan protein (apoprotein) yang membentuk kompleks berbentuk sferis dengan berbagai densitas dan sifatnya (lipopro-tein). Perbedaan ini secara Minis dapat menolong dalam menentukan pilahan hiperlipidemia.

Tingginya kadar low density lipoprotein (LDL) selalu ditemukan pada PJK. Oleh sebab itu pemahaman metabolisme lipid dan mekanisme kerja obat anti-hiperlipidemia yang memungkinkan penggunaan obat secara rasional sangat menolong dalam terapi hiperlipidemia beserta penyulitnya. Dalam tulisan ini akan dibahas secara mendetil fisiologi metabolisme lipid dan faktor penyebab kelainannya yang dikaitkan dengan intervensi obat antihiperlipidemia dengan menjelaskan mekanisme kerja obat terpilih untuk masing-masing jenis hiperlipidemia serta efek samping yang dapat timbul akibat pemakaian jangka panjang.

Dalam penanganan penyakit hiperlipidemia ini dapat berupa dari obat sintesisi dan tumbuhan Pada umumnya intervensi obat antihiperlipidemia ini adalah untuk memperkuat diet ketat lemak, atau individu yang memang tidak memberikan respon dengan diet saja. Sebelum dimulai pengobatan, harus dipastikan dulu penyebab timbulnya hiper-lipidemia. Sebab hiperlipidemia sering terjadi akibat keadaan patologis lainnya seperti diabetes mellitus, hipotiroidea atau alkoholisme. (hiperlipidemia sekunder) Berdasarkan jenis lipid yang diturunkan kadar plasmanya, obat antihiperlipidemia dapat digolongkan menjadi :

1)Antihiperkolesterolemia : Resin (kolestiramin, kolestipol), Niacin, Neomisin sulfat, Probukol, Fibrat, Lovastatin, Dekstrotiroksin.

2)Antihipertrigliserida : Fibrat (Klofibrat, Gemfibrozil, Fenofibrat, Bezafibrat), Niacin, Fish Oil,

Kombinasi. Masing-masing antihiperlipidemia di atas hanya mampu

menurunkan kadar kolesterol atau trigliserida saja, kecuali niacin yang dapat menurunkan kadar kedua lipid tersebut. Akan Tetapi penggunan jenis-jenis obat ini mempunyai efek samping. Contohnya, Niacin menyebabkankulit panas dan gatal sangat mengganggu sekali pada pemakaian setelah 1-2 jam obat ini, sehingga sering kali pasien berhenti minum obat. Klofibrat, berupa nyeri lambung, mual muntah, diare dan bertambahnya berat badan. Obat ini dapat meningkatkan insiden kolelitiasis (2-3 X lipat) dan kematian akibat karsinoma karena efek perangsangan sekresi empedu, sehingga penggunaan-nya sangat dibatasi. Sehingga penggunaan obat dari bahan alami yaitu tumbuhan lebih aman dan tidak kalah hebatnya dengan obat sintesis. Beberapa jenis tumbuhan berkhasiat obat yang dapat digunakan untuk membantu mengatasi kolesterol tinggi antara lain :

1. Jati Belanda (Guazuma ulmifolia Lamk)

3. Tempuyung (Sonchus arvensis L)

4. Belimbing manis (averhoa carambola L)

5. Kemuning (Murraya paniculata (L) Jack)

2. Asam Jawa (Tamarindus indica L

6. Jamur Linchi

7. Pare

8. Seledri

9. Wortel

10. Apukat

11. Rumput laut

12. Bawang merah

13. Bawang Putih (Allium sativum L.)

14. Temu lawak (Curcuma xanthorrhiza)

15. Buncis

16. Morbei

17. Sirih

18. Ankak

19. Labu siam

20. Sambiloto

21. Jamur kuping putih

22. Kunyit (Curcuma longa L.)

23. Terung Ungu (Solanum melongena)

24. Daun Salam (Syzigium polyanthum Walp.)

25. Daun jambu biji (Psidium guajava)

26. Buah Mengkudu (Morinda citrifolia L.)

27. Bawang Bombay & Bawang merah (Allium cepa L.)

28. Jamur kuping hitam (Auricularia sp.)

29. Rumput Laut (Laminaria japonica)

30. Daun Dewa (Gynura segetum [Lour] Merr.)

31. Daun Sambung Nyawa (Gynura procumbens Back.)

Pertanyaan :

1.Bagaimana terjadinya gejala aterosklerosis ?

2. Bagaimana tindakan awal agar terhindar dari aterosklerosis ?

3. Kenapa kadar hiperlipidemia di dalam tubuh harus diturunkan ?

4. Apa hubungan lipoprotein dengan hiperlipidemia ?